Sunitinib CAS 557795-19-4 SUNITINIBD4 sunitinib maleato

Modelo: C26H31FN4O6
Lugar de origem: Shandong,China (Mainland)
marca: mosinter
Fórmula molecular: c26h31fn4o6
especificação: cp / USP / EP
peso molecular: 514.55
ponto de fusão: 189-191°C

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sunitinib (cas: 557795-19-4 )


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Fórmula molecular

C26H31FN4O6

peso molecular

514.55

especificação

CP/USP/EP

ponto de fusão

189-191°C

sunitinibe (comercializado como sutent por pfizer, e anteriormente conhecido como su11248) é um oral, pequena molécula, inibidor de tirosina quinase (rtk) recetor multi-direccionado que foi aprovado pela fda para o tratamento do carcinoma de células renais (rcc) e do tumor estromal gastrointestinal resistente ao imatinib (gist) em janeiro 26, 2006. O sunitinibe foi o primeiro medicamento contra o câncer simultaneamente aprovado para duas indicações diferentes.

mecanismo de ação

O sunitinib inibe a sinalização celular, tendo como alvo múltiplos receptores de tirosina quinases (tkt).

estes incluem todos os receptores para o fator de crescimento derivado de plaquetas (pdgf-rs) e receptores do fator de crescimento endotelial vascular (vegfrs), que desempenham um papel tanto na angiogênese tumoral quanto na proliferação de células tumorais. a inibição simultânea destes alvos conduz à redução da vascularização do tumor e à morte das células cancerosas, e, finalmente, o encolhimento do tumor.

o sunitinib também inibe o kit (cd117), o rtk que (quando indevidamente ativado por mutação) impulsiona a maioria dos tumores de células estromais gastrointestinais. tem sido recomendada como terapia de segunda linha para pacientes cujos tumores desenvolvem mutações no kit que os tornam resistentes ao imatinibe., ou que se tornam intolerantes com a droga.

Além disso, sunitinib inibe outras rtks. estes incluem os seguintes:

  • RET

  • CSF-1R

  • flt3

  • o fato de que o sunitinib tem como alvo muitos receptores diferentes, leva a muitos dos seus efeitos colaterais, como a clássica síndrome mão-pé, estomatite, e outras toxicidades dermatológicas.

    indicações

    tumor estromal gastrointestinal

    como o rcc, o gist não. geralmente respondem a quimioterapia ou radioterapia padrão. O imatinibe foi o primeiro agente de câncer comprovadamente eficaz para a essência metastática e representou um importante desenvolvimento no tratamento dessa doença rara, mas desafiadora.. Contudo, aproximadamente 20% dos pacientes não. responder ao imatinibe (resistência precoce ou primária), e entre aqueles que respondem inicialmente, 50% desenvolver resistência secundária ao imatinibe e progressão da doença em dois anos. antes do sunitinibe, os pacientes não tinham opção terapêutica, uma vez que se tornaram resistentes ao imatinibe.

    O sunitinibe oferece aos pacientes com essência resistente ao imatinibe uma nova opção de tratamento para interromper a progressão, em alguns casos, mesmo invertê-lo. isso foi mostrado em um grande, ensaio clínico de fase iii em que os doentes que falharam a terapêutica com imatinib (devido à resistência primária, resistência secundária, intolerância) foram tratados de forma aleatória e cega com sunitinib ou placebo.

    o estudo foi descoberto cedo, na primeira análise interina, devido ao benefício claramente emergente do sunitinib. Naquela época, os pacientes que receberam placebo foram oferecidos para mudar para sunitinib. no endpoint primário deste estudo, O tempo mediano para a progressão do tumor (ttp) foi mais de quatro vezes mais longo com o sunitinib (27 semanas) em comparação com o placebo (seis semanas, p<.0001). estes são baseados nas avaliações de uma avaliação de laboratório de radiologia independente. o benefício do sunitinib permaneceu estatisticamente significativo quando estratificado para uma multiplicidade de fatores de base pré-especificados.

    entre os endpoints secundários, a diferença na sobrevida livre de progressão (ps foi semelhante à do ttp (24 semanas vs seis semanas), p<.0001). Sete por cento dos doentes com sunitinib tiveram uma redução significativa do tumor (resposta objectiva) em comparação com 0% dos doentes com placebo (p=.006). outros 58% dos pacientes com sunitinib apresentaram estabilização da doença vs. 48% de pacientes que receberam placebo. o tempo mediano de resposta ao sunitinib foi de 10,4 semanas. O sunitinib reduziu o risco relativo de progressão da doença ou morte por 67%, e o risco de morte sozinho por 51%. a diferença no benefício de sobrevida pode ser diluída porque os pacientes do placebo passaram para o sunitinibe após a progressão da doença, e a maioria desses pacientes subseqüentemente respondeu ao sunitinibe.

    o sunitinib foi relativamente bem tolerado. cerca de 83% dos doentes com sunitinib sofreram um acontecimento adverso relacionado com o tratamento de qualquer gravidade, assim como 59% dos pacientes que receberam placebo. foram relatados eventos adversos sérios em 20% dos pacientes com sunitinib e 5% dos pacientes com placebo. os eventos adversos foram geralmente moderados e facilmente controlados pela redução da dose, interrupção da dose, ou outro tratamento. nove por cento dos doentes com sunitinib e 8% dos doentes com placebo descontinuaram a terapêutica devido a um acontecimento adverso.

    fadiga é o evento adverso mais comumente associado à terapia com sunitinibe. neste estudo, 34% de pacientes com sunitinib relataram qualquer grau de fadiga, comparado com 22% para placebo. a incidência de fadiga grau 3 (grave) foi semelhante entre os dois grupos, e nenhuma fadiga grau 4 foi relatada.

    meningioma

    sunitinib está sendo estudado para o tratamento de meningioma que está associado com neurofibromatose.

    tumores neuroendócrinos pancreáticos

    em novembro 2010, Sutent obteve a aprovação da Comissão Européia para o tratamento de 'irressecável ou metastático, tumores neuroendócrinos pancreáticos bem diferenciados com progressão da doença em adultos'. em maio 2011, o sunitininb aprovado usfda para o tratamento de pacientes com tumores cancerosos neuroendócrinos progressivos localizados no pâncreas que não podem ser removidos por cirurgia ou que se espalharam para outras partes do corpo (metastático)'.

    carcinoma de células renais

    sunitinib é aprovado para tratamento de rcc metastático. outras opções terapêuticas neste cenário são pazopanib (votrient), sorafenib (nexavar), temsirolimus (torisel), interleucina-2 (proleucina), everolimus (afinitor), bevacizumab (avastina), e aldesleucina.

    O rcc é geralmente resistente à quimioterapia ou radiação. antes de rtks, doença metastática só pode ser tratada com as citocinas interferão alfa (ifnα) ou interleucina-2. entretanto, esses agentes demonstraram baixas taxas de eficácia (5% -20%).

    em um estudo de fase 3, sobrevida média livre de progressão foi significativamente maior no grupo sunitinib (11 meses) do que no grupo ifnα (cinco meses), uma taxa de risco de 0.42. nos endpoints secundários, 28% teve retração tumoral significativa com sunitinib comparado a 5% com ifnα. os pacientes que receberam sunitinibe tiveram uma melhor qualidade de vida do que se.

    no asco 2008, dr robert figlin apresentou dados atualizados da análise final do estudo, incluindo a sobrevivência global. o desfecho primário de sobrevida livre de progressão mediana (ps permaneceu superior com sunitinibe: 11 meses versus 5 meses para ifnα, p<.000001. taxa de resposta objetiva também permaneceu superior: 39-47% para sunitinib versus 8-12% com ifnα, p<.000001.

    tratamento com sunitinib tendeu para uma sobrevida global ligeiramente mais longa, embora isso fosse não. estatisticamente significante.

  • mediana foi de 26 meses com sunitinib versus 22 meses para ifnα independentemente da estratificação (p-valor varia de .051 para .0132, dependendo da análise estatística).

  • a primeira análise inclui 25 pacientes inicialmente randomizados para ifnα que passaram para a terapia com sunitinib, o que pode ter confundido os resultados; em uma análise exploratória que excluiu esses pacientes, a diferença se torna mais robusta: 26 vs 20 meses, p=.0081.

  • os pacientes do estudo puderam receber outras terapias depois de terem progredido no tratamento em estudo. para uma análise "pura" da diferença entre os dois agentes, uma análise foi feita usando apenas os pacientes que não fizeram. receber qualquer tratamento ps-estudo. esta análise demonstrou a maior vantagem para o sunitinib: 28 meses vs 14 meses para ifnα, p=.0033. o número de pacientes nesta análise foi pequeno e isso não. refletir a prática clínica real e, portanto, não. significativo.

  • Foi constatada que a hipertensão arterial sistêmica (htn) é um biomarcador de eficácia em pacientes com carcinoma de células renais metastático tratados com sunitinibe..[14] pacientes com mrcc e hipertensão induzida por sunitinib tiveram melhores resultados do que aqueles sem htn induzida por tratamento (taxa de resposta objetiva: 54.8% vs 8.7%; mediana ps 12,5 meses, 95% intervalo de confiança [c] = 10,9 a 13,7 versus 2,5 meses, 95% ci = 2,3 a 3,8 meses; e so: 30.9 meses, 95% ci = 27,9 a 33,7 vs 7,2 meses, 95% ci = 5,6 a 10,7 meses; p < .001 para todos).

    outros tumores sólidos

    a eficácia do sunitinib está sendo avaliada atualmente em uma ampla gama de tumores sólidos, incluindo mama, pulmão, cancros da tiróide e colo-rectal. estudos iniciais mostraram eficácia de agente único em várias áreas diferentes. sunitinib bloqueia as atividades de tirosina quinase do kit, pdgfr, vegfr2 e outras tirosina cinases envolvidas no desenvolvimento de tumores.

  • um estudo de fase ii em pacientes previamente tratados com câncer de mama metastático encontrou sunitinibe "tem atividade significativa de agente único".

  • um estudo de fase II do câncer de pulmão não-pequenas células refratário encontrou "sunitinib tem atividade de agente único provocativa em pacientes previamente tratados com nsclc recorrente e avançado, com o nível de atividade semelhante aos agentes atualmente aprovados." 

  • em um estudo de fase II de pacientes com tumores neuroendócrinos não ressecáveis, 91% dos doentes responderam ao sunitinib (9% de resposta parcial + 82% de doença estável).

  • leucemia

    sunitinib foi usado para tratar a leucemia de uma universidade de Washington em. pesquisador de louis leucemia que desenvolveu a doença se. sua equipe usou sequenciamento genético e notou que o gene flt3 era hiperativo em suas células de leucemia e usava sunitinib como tratamento.

    ensaios mal sucedidos

    entre abril de 2009 e maio de 2011, a pfizer relatou ensaios tardios sem sucesso no câncer de mama, Câncer colorretal metastático, câncer avançado de pulmão não-pequenas células, e câncer de próstata resistente à castração.


Categoria: fármacos antineoplásicos API

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